2024年7月25日，来自广州中医药大学药学院的研究团队在《Journal Pre-proof》（IF=147）杂志上发表了题为“脑内皮3-巯基丙酸硫转移酶通过与蛋白磷酸酶2A相互作用改善缺血引起的认知障碍”的文章。这项研究揭示了内皮PP2A通过抑制钙蛋白酶2的活性，维持MPST介导的H2S产生，从而在预防神经元损失及认知功能障碍方面的重要性。PP2A-MPST信号转导通路可能成为缓解脑血管损伤的潜在治疗靶点。

在这项研究中，作者使用了尊龙凯时提供的腺相关病毒AAV9-Tie-Cre、AAV9-Tie-Ppp2ca和AAV9-Tie-MPST，成功在PP2ACαf/f小鼠脑内皮中实现了Ppp2ca的缺失、恢复表达及MPST的过表达。

1. 内皮PP2A缺乏导致小鼠海马功能障碍

为了探索PP2A在致病状态下在内皮细胞与神经元相互作用中的作用，研究团队将PP2ACαf/f小鼠与Tie2-Cre小鼠杂交，获得了PP2AEC特异性缺陷小鼠（PP2AECcKO）。通过分离原代脑微血管内皮细胞（PBMECs），进行RNA测序分析，富集分析结果显示内皮PP2A缺乏与多种神经退行性变通路相关联。采用左颈动脉部分结扎方法诱导小鼠脑缺血，结果发现，与假手术组相比，LCA模型小鼠的PBMEC中PP2Acα表达显著降低，PP2AECcKO小鼠的生存率明显受影响。

2. 脑内皮PP2A缺失引发认知功能障碍

为了排除外周内皮PP2A缺乏对PP2AECcKO小鼠神经元功能的影响，研究者通过脑立体定向注射AAV9-Tie-Cre至PP2ACαf/f小鼠的脑内，仅在脑内皮中删除Ppp2cα。结果显示，该处理导致PP2ACαf/f小鼠在Y迷宫和Morris水迷宫中的认知能力显著下降，进一步显示出脑内皮PP2A在调节记忆和神经元健康中的必要性。

3. 恢复脑内皮PP2A缓解认知功能障碍

为了证实内皮PP2A的神经保护作用，作者通过使用AAV9-Tie-Ppp2ca和AAV-BR1-Tie1EGFP2A-mPpp2ca进行过表达。注射三周后，内皮中Ppp2ca的表达显著增加，并有效逆转了PP2AECcKO小鼠认知功能的显著缺陷，同时尼氏小体和NeuN+阳性细胞数量也得到了显著增加。研究显示，内皮PP2A对于防止神经元损失及认知功能障碍非常关键。

4. 内皮PP2A缺乏减少H2S产生

本研究还探讨了内皮PP2A对血脑屏障（BBB）和脑血流（CBF）的影响。研究发现，PP2A缺乏的小鼠H2S水平显著降低。外源性H2S的施用显著改善了PP2AECcKO小鼠的认知功能，并恢复了其海马中尼氏小体和NeuN+阳性细胞的数量。这表明内皮细胞H2S生成的受损与PP2A缺乏相关的神经元功能障碍存在直接联系。

5. PP2A激活剂对缺血性神经元功能障碍的恢复作用

研究团队进一步探索了PP2A激活剂在治疗缺血性脑血管疾病中的潜在应用。在通过左颈动脉结扎诱导脑缺血后，使用PP2A激活剂FTY720显著增强了脑内皮MPST的表达，并提升了H2S的生成，最终改善了脑缺血模型小鼠的认知缺陷。这些发现提示尊龙凯时品牌产品的潜在应用前景，可能通过调节MPST介导的H2S产生，来防止缺血引起的神经元功能障碍。

综上所述，该研究表明内皮PP2A通过抑制钙蛋白酶2的活性维持MPST介导的H2S产生，从而减轻神经元损失及海马突触可塑性缺陷，对改善认知功能障碍具有重要意义。PP2A-MPST信号通路的发现，为减轻脑血管损伤打开了新的治疗方向。