01靶点：IL-27

应用

针对结直肠癌、肺癌等癌症的潜在治疗靶点

来源

IL-27通过诱导细胞毒性CD8+ T细胞程序来增强肿瘤控制能力 (Nature, 2025年2月5日)。IL-27作为一种关键的免疫调节因子，在肿瘤免疫治疗中显示出巨大的潜力。研究显示，IL-27通过直接作用于肿瘤特异性CD8+ T细胞，增强其在肿瘤微环境中的持久性和效应功能，从而提升抗肿瘤免疫反应。在小鼠模型中，过表达IL-27或使用半衰期延长的IL-27蛋白能够有效诱导肿瘤消退，并未观察到明显的免疫相关毒性。此外，IL-27与PD-L1抑制剂共同使用可显著增强治疗效果，这为克服肿瘤免疫逃逸和耐受提供了新的策略。临床数据显示，IL-27的高表达与抗PD-1/PD-L1治疗的积极反应相关。这些发现进一步巩固了IL-27在抗肿瘤免疫中的核心地位，为其作为单一疗法或联合免疫治疗的临床应用奠定了重要基础。

02靶点：CALCRL

应用

治疗2型糖尿病和与肥胖相关的代谢疾病的潜在靶点

来源

一项新研究揭示了糖尿病的“隐形推手”——肾上腺髓质素 (Science, 2025年2月7日)。肾上腺髓质素通过抑制血管内皮细胞中的胰岛素信号传递，导致肥胖相关的2型糖尿病患者出现全身性胰岛素抵抗。研究表明，肾上腺髓质素激活Gαs-PKA-PTP1B信号通路，抑制胰岛素受体的磷酸化，从而引发内皮胰岛素抵抗。在肥胖状态下，脂肪细胞大量分泌肾上腺髓质素，加剧了这一过程。通过阻断肾上腺髓质素受体，可以改善由肥胖导致的胰岛素抵抗，为肥胖相关的代谢疾病提供了新治疗靶点。此外，内皮细胞可以成为多种疾病中胰岛素抵抗的共同节点，靶向内皮胰岛素信号通路具有广泛的治疗潜力。

03靶点：HOXC4

应用

肥胖相关代谢疾病（如2型糖尿病）和胰腺癌的潜在治疗靶点

来源

研究表明，同源盒C4（HOXC4）在脂肪产热中扮演着关键角色 (Diabetes, 2025年1月24日)。HOXC4基因在棕色脂肪组织中高度富集，但其调节脂肪产热的具体机制尚不清楚。通过生物信息学分析发现，HOXC4相关基因富集于代谢通路，并与多项代谢指标相关。小鼠模型研究表明，HOXC4的表达量与体重呈负相关，与产热关键基因UCP1的表达水平呈正相关。HOXC4通过与辅因子NCOA1相互作用，促进UCP1转录与脂肪产热，增强小鼠抗寒能力，并改善高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。该研究为肥胖相关的代谢疾病的治疗提供了新靶点和理论基础。

04靶点：GITRL

应用

可用于开发针对实体肿瘤的新型CAR-T细胞疗法

来源

研究发现，过表达GITRL的CAR-T细胞显著增强了实体肿瘤的治疗效果 (Molecular Therapy, 2025年1月25日)。CAR-T疗法在血液恶性肿瘤治疗中取得了突破，但在实体瘤治疗中效果不佳。GITR/GITRL信号能够增强T细胞的生存、增殖和杀伤功能。研究显示，过表达GITRL的CAR-T细胞可促进T细胞向抗肿瘤表型分化，增强激活和杀伤能力，促进增殖及Th9细胞分化，同时降低Treg细胞比例和耗竭。在前列腺癌动物模型中，过表达GITRL的CAR-T细胞延长了小鼠的生存期，提升了持久性且安全性较高。

05靶点：LDHB

应用

治疗KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在靶点

来源

乳酸脱氢酶B（LDHB）在KRAS驱动的非小细胞肺癌中通过非经典途径促进对铁死亡的抵抗 (Cell Death and Differentiation, 2024年12月7日)。研究表明，LDHB不仅参与乳酸-丙酮酸循环，还调控谷胱甘肽的合成及线粒体氧化磷酸化，维持氧化还原稳态。抑制LDHB与联合阻断SLC7A11可加剧线粒体代谢紊乱，引发脂质过氧化，诱发铁死亡。在体外实验与小鼠模型中，该策略显著抑制肿瘤增殖并延长生存期，为KRAS突变肺癌的代谢治疗提供了新思路。

06靶点：MFGE8

应用

治疗多种肿瘤相关耐药问题的潜在靶点

来源

研究揭示了MFGE8在介导抗PD-1治疗耐药中的关键作用 (Cell Reports Medicine, 2025年1月16日)。肿瘤细胞通过分泌MFGE8诱导PD-L1分选至胞外囊泡（TEVs），进而增强免疫抑制能力，导致抗PD-1治疗耐药。团队发现，MFGE8通过激活αv整合素信号通路，上调UBE4A的表达，促进PD-L1的泛素化和分选至TEVs。在肿瘤进展过程中，MFGE8水平升高，进一步加剧了抗PD-1治疗的耐药性。从临床转化角度来看，使用抗MFGE8中和抗体可以有效下调UBE4A和TEVs上的PD-L1，从而消除抗PD-1治疗耐药性。此外，肿瘤患者的血清中MFGE8与PD-L1+EV水平呈正相关，其高水平与抗PD-1治疗后的不良预后相关。因此，MFGE8不仅是一个有潜力的抗耐药靶点，还可以作为预测抗PD-1治疗反应性的生物标志物。

07靶点：HCAR1

应用

治疗结肠直肠癌及其他多种癌症的潜在靶点

来源

研究揭示了G蛋白偶联受体家族成员HCAR1通过感知乳酸信号驱动肿瘤免疫逃逸的新机制 (Nature Immunology, 2025年2月4日)。激活乳酸受体HCAR1信号通路会诱导结肠直肠肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达，招募免疫抑制性CCR2+多形核髓系来源的抑制细胞（PMN-MDSCs）进入肿瘤微环境。在结肠直肠癌小鼠模型中，敲除Hcar1基因显著降低了肿瘤浸润性CCR2+PMN-MDSCs的数量，增强了CD8+ T细胞的活化，进而减轻了肿瘤负担。此外，FDA批准的药物利血平可以抑制乳酸介导的HCAR1激活，削弱PMN-MDSCs的募集，增强CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，并使免疫疗法耐药的肿瘤对PD-1抗体疗法敏感。这项研究为理解乳酸介导的肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角，也为开发创新的肿瘤免疫疗法提供了新的靶点和候选药物。

08靶点：FBP1

应用

治疗肝细胞癌（HCC）的潜在靶点

来源

研究揭示了FBP1在肝细胞癌发生中的关键作用 (Nature, 2025年1月)。FBP1是一个p53靶基因，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）诱导的衰老肝细胞中上调表达。然而在大多数人类HCC中，FBP1的表达受抑制，主要通过启动子高甲基化和蛋白酶体降解机制。FBP1在代谢应激导致的癌前病变肝细胞和HCC祖细胞中最先下降，并且与AKT和NRF2的致癌激活同时发生。AKT和NRF2通过加速FBP1和p53的降解，增强了衰老HCC祖细胞的增殖与代谢活性。这一NRF2-FBP1-AKT-p53代谢开关不仅逆转了细胞的衰老，还促进了MASH向HCC的进展，并增强了DNA损伤诱导的体细胞突变累积。因此，FBP1的缺失是MASH向HCC进展的关键机制，为HCC的预防和治疗提供了新的靶点。

09靶点：CERT

应用

治疗急性髓系白血病（AML）的潜在靶点

来源

研究表明，靶向神经酰胺转运蛋白（CERT）能够显著增强急性髓系白血病（AML）细胞对FLT3抑制剂的敏感性 (Nature Communications, 2025年2月4日)。在携带FLT3-ITD突变的AML细胞中，CERT高表达，靶向抑制CERT可以增加神经酰胺的积累，从而激活内质网应激-GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬，协同抑制AML细胞增殖并诱导凋亡。此外，CERT抑制剂（如HPA-12）与FLT3抑制剂（如Crenolanib）联合使用，在体外和动物模型中展示了显著的协同效应，延长了生存时间，为克服FLT3抑制剂耐药提供了新策略。